עדכונים בפתוגנזה וטיפולים חדשים בויטיליגו
ויטיליגו היא מחלה אוטואימונית מורכבת של העור המאופיינת באובדן ממוקד של מלנוציטים. בעשור האחרון חלה התקדמות משמעותית בהבנת מנגנוני המחלה ובפיתוח טיפולים ממוקדים, והמעבר מתרופות “off-label” לטיפולים מאושרים ראשונים מציין עידן חדש בטיפול ובניהול המחלה.
Prof. Julien Seneschal: “Bridging science and innovation for next-generation treatments”
מהפכת ה-JAK inhibitors
לאחר שנים ללא טיפולים מאושרים, אושר השימוש ב-topical Ruxolitinib (JAK1/2 inhibitor), שהוכח כמסייע בהשגת רה-פיגמנטציה משמעותית. בנוסף, systemic JAK inhibitors (כגון baricitinib) מציגים תוצאות מבטיחות במחקרים קליניים מתקדמים. ההיגיון הטיפולי נובע ממעורבות IFN-γ ותאי T אפקטוריים במסלול ה-JAK-STAT, אשר פוגעים בקראטינוציטים ובמלנוציטים.
מנגנונים חדשים ומטרות טיפול עתידיות
בנוסף למערכת האדפטיבית, מתברר כי גם ה-Innate immunity מעורבת בשלבים מוקדמים של המחלה:
- תאי NK ו-Innate Lymphoid Cells type 1 מייצרים כמויות גבוהות של IFN-γ ומבצעים אינטראקציות פתוגניות עם תאי אפידרמיס.
- תאי plasmacytoid dendritic cells מפרישים IFN-α, מה שמציע יעד טיפולי חדש בעזרת חסימת מסלול ה-type I interferon.
- מתבצע ניסוי עם Anifrolumab (נוגדן ל-IFNAR) בשילוב עם UVB לטיפול בוויטיליגו פעיל.
Resident Memory T cells תאים אלו שומרים את "זיכרון" המחלה בעור גם לאחר טיפול. הם מתאפיינים בביטוי CD69, CD103, CD49a ותלות ב-IL-15. חסימת הקולטן CD122 (IL-15Rβ) הראתה במודלים של עכברים דלדול של Resident Memory T cells ומחזור פיגמנט. ניסויים בשלבים מוקדמים בבני אדם משתמשים בגישה זו, לעיתים יחד עם UV.
היבט נוירו-אימוני
נמצא קשר בין מערכת העצבים לעור דרך CGRPי(Calcitonin Gene-Related Peptide) המופרש מקצות עצבים ויכול להפעיל DCs ותאי CD8+. עיכוב CGRP או הרצפטור שלו עשוי לשחזר פיגמנטציה.
קידום מסלולים רגולטוריים ורגנרציה
- ויטיליגו מאופיינת בירידה גם במספר תאי Treg וגם בירידה בתפקוד שלהם. טיפול ניסיוני ב-IL-2 mutein fusion protein נועד להרחיב אוכלוסייה זו ולחזק איזון חיסוני.
- מנגנוני melanocyte regeneration תלויים במסלול Wnt/β-catenin ובפעילות α-MSH. גירוי מסלול זה עשוי לשפר רה-פיגמנטציה.
- מחקרים ראשוניים נבחנים עם exosome-based therapy שמקורה בתאי iPSC לשם עידוד רגנרציה.
גישות טיפוליות משולבות וטיפול עתידי
הגישה החדשה רואה צורך בטיפול משולב:
- טיפולים אימונומודולטוריים (topical/systemic JAK inhibitors) יחד עם UVB narrow-band לאורך 6–9 חודשים.
- טיפול מוקדם מצביע על ירידה בתאי זיכרון פתוגניים כאשר המחלה מטופלת בשלביה הראשונים.
העתיד מכוון לאסטרטגיות שכוללות תחזוקה ארוכת טווח ומניעת הישנות באמצעות בקרה על תאי Resident Memory T cells וחיזוק רגנרציה של מלנוציטים.
Prof. Mauro Picardo: “Non-immunologic mechanisms in vitiligo: metabolic and oxidative aspects”
השאלה המרכזית בה עוסקת ההרצאה היא מה ייחודי בויטיליגו שאינטרפון-γ גורם למוות של מלנוציטים, אך לא במחלות אחרות כמו כגון פסוריאזיס.
רגישות תוך-תאית ו-Oxidative Stress
- מלנוציטים בחולי ויטיליגו מציגים עלייה ביצירת ROSי(Reactive Oxygen Species), במיוחד ממקור מיטוכונדריאלי, עם פגיעה במנגנוני autophagy ובמערכת נוגדי החמצון.
- קיימת דיסרגולציה מטבולית הכוללת ירידה בניצול גלוקוז מיטוכונדריאלי והעדפה לגילוקוליזה אנאירובית, לצד ביטוי יתר של מסלול mTOR.
- תאים אלו מתנהגים בדומה ל-insulin-resistant cells, עם ירידה ברגישות ל-insulin/IGF-1 signaling, ירידה ב-ATP ועלייה ב-oxidative burden.
השפעות במיקרו-סביבה הדרמלית והאפידרמלית
- פיברובלסטים בעור ויטיליגו מציגים ביטוי-יתר של p53, ארגון מוגבר של סיבי-מתח (Stress fibers), ותבנית הפרשה אופיינית להזדקנות תאית (senescence-associated secretory phenotype).
- קרטינוציטים מראים עיכוב בהתמיינות, עלייה ב-IL-1 ו-TNF-α, הפעלת inflammasome, ירידה ברמות צרמידים ושיבוש מחסום האפידרמיס.
- מכלול שינויים אלה יוצר “עור מזדקן” ביולוגית ומגביר רגישות לנזק חמצוני ודלקתי — עוד לפני הופעת הנגעים.
הקשר לעמידות לאינסולין ול-mTOR
הפרעה מטבולית זו דומה במאפייניה לסוכרת סוג 2, ומחקרים גנטיים וקליניים מאשרים קשר שכיח בין שתי ההפרעות. הפעלת-יתר של mTORC1 והמסלולים הקשורים ל-phospho-S6 משבשת את האיזון האנרגטי התאי ומחזקת תגובות פרו-דלקתיות.
- טיפול ניסיוני ב-Pioglitazoneי(PPAR-γ activator) שיפר במודלים בתרבית את הפעילות המטבולית, הגביר ייצור קטלאז ו-Superoxide Dismutase, הוריד ביטוי של סמני הזדקנות וצמצם הפרשת ציטוקינים דלקתיים.
- גם Metformin הוכחה כמעכבת תהליכי הזדקנות מלנוציטריים ומאזנת את מסלול האוטופגיה, ו-topical Sirolimus דווח כמשרה רה-פיגמנטציה במקרים בודדים.
סיכום המושב
ויטיליגו עשויה להיות תוצאה של אינטראקציה בין שני צירים:
- Immune-mediated destructionשל מלנוציטים, המונעת על ידי IFN-γ, וCD8+, ו-Resident Memory T cells.
- Intrinsic metabolic/oxidative fragility של תאי העור עצמם, הנובעת מהפרעה מיטוכונדריאלית ועמידות לאינסולין.
שילוב זה יוצר מעגל פתולוגי של נזק חמצוני, תגובה דלקתית וחוסר יכולת רגנרציה. טיפולים עתידיים עשויים לשלב אימונומודולציה יחד עם תיקון מטבולי, במטרה לשחזר הומאוסטזיס תאי ולהאריך את תקופות הרה-פיגמנטציה.
מסקנות כלליות מהמושב
הדיון הסופי הדגיש כי ויטיליגו, בדומה לאלופציה אראטה, מערבת שילוב של אירועים ראשוניים תוך-תאיים (מטבוליים או מבניים) ותגובה חיסונית נרכשת. בשלב זה מוקדם להבחין לחלוטין בין ויטיליגו סגמנטלי ללא-סגמנטלי, אך ברור כי ההבנה המשולבת של מסלולי החיסון והמטבוליזם פותחת כיוונים חדשים לטיפולים משולבים ומותאמים אישית.
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות